מאת פרופ' אלונה זר מנהלת האונקולוגיה הרפואית באגף האונקולוגי, בית החולים רמב"ם

בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בטיפול בסרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים (NSCLC) עם מוטציה ב-EGFR כולל גישות חדשות להתמודדות עם עמידות לטיפול המסורתי.

אוסימרטיניב הוא כיום טיפול הקו הראשון הנפוץ בחולים עם מוטציות EGFR, אך עמידות נרכשת מהווה אתגר משמעותי להצלחת הטיפול לאורך זמן. קיימים שלושה תתי-סוגים עיקריים של מנגנוני עמידות נרכשת. הראשון כרוך ברכישת מוטציה חדשה ב-EGFR, המובילה לשינויים באונקוגן המניע, כגון שינויים המונעים את קשירת התרופה. המנגנון השני מורכב מעמידות של מסלול עוקף, שבו הלחץ הסלקטיבי של חסימת מסלול האיתות המושרית על ידי התרופה עשוי להוביל לשבטי תאי גידול המאמצים מסלולי איתות חלופיים לצמיחה.

לבסוף, הסוג השלישי הוא הטרנספורמציה ההיסטולוגית. בין המנגנונים השונים להתפתחות עמידות, הגברה של הגן המקודד לחלבון METי(amplificationיMET) היא אחת השכיחות, עם שכיחות מדווחת של 10-20% תחת קו ראשון אוסימרטיניב (1), ואחוזים גבוהים יותר במטופלים המקבלים קוים מתקדמים של מעכבי EGFRי(2).

השכיחות האמיתית של הגברה נרכשת של MET עשויה להיות גבוהה אף יותר שכן הנתונים נאספו מביופסיות נוזליות, שהינן פחות רגישות לאיתור הגברת METי(1). ובנוסף ישנן הגדרות לא עקביות למה נחשב ערך מוגבר של MET בין מחקרים קליניים שונים (3). למרות שאין קשר ברור בין סוג מנגנון העמידות הנרכשת למשך הטיפול באוסימרטיניב, נתונים קליניים מצביעים על כך שהגברה נרכשת של MET מתרחשת בחולים עם משך הטיפול הקצר ביותר באוסימרטיניב, מה שמרמז כי הגברת MET היא אירוע עמידות מוקדם.

כימותרפיה נותרה עד כה קו הטיפול הסטנדרטי במקרים של עמידות לאוסימרטיניב. נסיונות לשפר ולדייק את הטיפול כאשר מופיעה עמידות במנגנון הגברת MET הניבו מחקרים קלינים שנקטו בעיכוב כפול של EGFR ושל MET. אחד המחקרים הללו הוא מחקר 2 INSIGHT.

2 INSIGHT הוא מחקר שלב 2, רב-מרכזי, פתוח, שבוצע ב-179 מרכזים רפואיים ברחבי העולם, וכלל מטופלים עם NSCLC מתקדם או גרורתי עם מוטציית EGFR אשר חוו התקדמות מחלה לאחר טיפול קו ראשון באוסימרטיניב, לאחר שאובחנו עם METamp בביופסיית רקמה (FISH) או דגימת דם (NGS) (4). כל המשתתפים קיבלו טפוטיניב (500 מ"ג פעם ביום) ואוסימרטיניב (80 מ"ג פעם ביום). התוצא הראשוני שנבדק היה שיעור תגובה אובייקטיבית (ORR) ותוצאות נוספות כללו משך תגובה חציוני (mDOR), הישרדות ללא התקדמות מחלה (mPFS), הישרדות כוללת (mOS) ובטיחות.

ORR שנצפה במחקר עמד על 50.0% (39.7–60.3 CI 95%) בקרב מטופלים עם MET amplification מאושר בבדיקת רקמה. mDOR עמד על 8.5 חודשים (6.1–NEיCI 95%). mPFS עמד על 5.6 חודשים (4.2–8.1 CI 95%) בעוד שה-mOS הגיע ל-17.8 חודשים (11.1–NEיCI 95%) מדדים אלו מצביעים על תועלת קלינית משמעותית משילוב של טפוטיניב ואוסימרטיניב.

פרופיל הבטיחות של השילוב היה נסבל היטב, כאשר רוב תופעות הלוואי היו בדרגה קלה עד בינונית. שלשולים (49%), בצקות פריפריות (41%), פרוניכיה (23%) ובחילות (21%) היו בין תופעות הלוואי השכיחות ביותר. תופעות לוואי בדרגה 3 ומעלה נרשמו בשיעור נמוך יחסית (34%), עם בצקת פריפרית (5%) ודלקת ריאות אינטרסטיציאלית (3%) כגורמים העיקריים להפרעות חמורות יותר. ממצאים אלה מצביעים על כך ששילוב טפוטיניב עם אוסימרטיניב מספק אפשרות טיפולית ממוקדת עם פרופיל בטיחות נסבל היטב.

השימוש בטפוטיניב יחד עם אוסימרטיניב מציע יתרון נוסף באוכלוסיית המטופלים עם גרורות מוחיות, מצב שכיח בקרב חולי NSCLC עם מוטציה ב-EGFR. במחקר זה, שיעור התגובה האובייקטיבית התוך-גולגולתית ORR) (Intracranial עמד על 29.2%, כאשר intracranial rate control disease עמד על 79.2%, עם משך הישרדות חציוני ללא התקדמות מחלה מוחית של 7.8 חודשים.

לאור תוצאות אלו, השילוב של טפוטיניב עם אוסימרטיניב עשוי לייצג אסטרטגיה טיפולית חשובה המאפשרת דחיית השימוש בכימותרפיה, תוך שמירה על פרופיל בטיחות גבוה. זהו צעד משמעותי בטיפול מותאם אישית למטופלים עם NSCLC עם עמידות מסוג METamp ופתרון אפשרי לקבוצת חולים עם צורך רפואי בלתי מסופק עד כה.

This content might contain off label information only as scientific exchange. We do not recommend any use of off label products or indications.

IL-TEP-00176

 References:

1. Chmielecki, , et al. (2023). Candidate mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib in EGFR- mutated advanced non-small cell lung cancer. Nature Communications, 14(1). https://doi.org/10.1038/s41467-023-35961-y

2. Leonetti, , et al. (2023). Resistance to osimertinib in advanced EGFR-mutated NSCLC: A prospective study of molecular genotyping on tissue and liquid biopsies. British Journal of Cancer, 130(1), 135–142. https://doi.org/10.1038/s41416-023-02475-9

3. Wu Y-L, et al (2020). Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): An open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med 8:1132-1143.

4. Wu, -L., et al. (2024). Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology, 35, 989-1002.